Ácido folínico no autismo: por que ele passou a ser estudado no TEA?
Nos últimos anos, o ácido folínico, também conhecido como leucovorina, ganhou atenção como uma possível intervenção complementar para algumas crianças com Transtorno do Espectro Autista (TEA), especialmente aquelas com comprometimento importante da linguagem.
O assunto, entretanto, exige cautela. Existem estudos mostrando resultados positivos, há uma hipótese biológica interessante por trás do tratamento e seu perfil de segurança parece relativamente favorável. Ao mesmo tempo, os estudos disponíveis ainda são pequenos, um importante ensaio clínico foi recentemente retratado e sociedades médicas não recomendam atualmente o uso rotineiro da leucovorina para o tratamento do autismo.
Então por que esse medicamento começou a ser estudado no TEA?
Para entender isso, primeiro precisamos falar sobre o folato e o cérebro.
O folato é importante para a formação do sistema nervoso
O folato, ou vitamina B9, participa de processos fundamentais para o desenvolvimento do organismo.
Durante a formação do sistema nervoso, ele está envolvido na síntese de DNA e RNA, divisão celular, metabolismo de aminoácidos e reações de metilação, importantes para a regulação da expressão dos genes.
Sua importância durante a gestação é tão bem estabelecida que a suplementação materna com ácido fólico é uma das principais estratégias utilizadas mundialmente para reduzir o risco de defeitos do tubo neural.
Mas a importância do folato para o sistema nervoso não termina após o desenvolvimento embrionário. O metabolismo do folato continua relacionado a diversos processos celulares essenciais para o funcionamento neurológico.
E aqui começa a parte interessante dessa história.
Não basta ter folato no sangue: ele precisa chegar ao cérebro
Para exercer suas funções no sistema nervoso central, o folato precisa ser adequadamente transportado para o cérebro.
Uma das estruturas importantes nesse processo é o receptor de folato alfa (FRα), particularmente relevante no plexo coroide.
Existem doenças raras nas quais esse transporte é prejudicado. Um exemplo são algumas formas de deficiência cerebral de folato, nas quais a disponibilidade de folato no sistema nervoso central pode estar reduzida mesmo quando os níveis periféricos não parecem suficientemente baixos para explicar o quadro neurológico.
Essas condições podem produzir manifestações como atraso ou regressão do desenvolvimento, alterações motoras, epilepsia e comprometimento da linguagem.
A partir dessas observações surgiu uma pergunta interessante:
Será que alterações no transporte ou no metabolismo cerebral do folato poderiam estar presentes também em um subgrupo de crianças com autismo?
Os anticorpos contra o receptor de folato
Alguns pesquisadores identificaram em pessoas com TEA os chamados autoanticorpos contra o receptor de folato alfa (FRAA).
A hipótese é que determinados anticorpos possam interferir no funcionamento desse receptor e, consequentemente, prejudicar o transporte adequado de folato para o sistema nervoso central.
Isso criou um modelo biologicamente interessante:
folato → receptor de folato alfa → transporte para o cérebro → disponibilidade cerebral de folato.
Se houver uma alteração nessa cadeia, aumentar a disponibilidade de uma forma reduzida de folato poderia, pelo menos teoricamente, ajudar a contornar parcialmente o problema.
É nesse contexto que aparece o ácido folínico.
Ácido fólico e ácido folínico não são exatamente a mesma coisa
Embora os nomes sejam parecidos, ácido fólico e ácido folínico não são idênticos.
O ácido folínico, ou leucovorina, é uma forma reduzida de folato que entra mais diretamente no ciclo metabólico do folato.
Em situações nas quais existe alteração do metabolismo ou transporte do folato, surgiu a hipótese de que o ácido folínico pudesse aumentar a disponibilidade de folatos biologicamente ativos e eventualmente favorecer sua disponibilidade para o sistema nervoso central.
Essa combinação de plausibilidade biológica e observações clínicas levou pesquisadores a testar a leucovorina em crianças com autismo.
E alguns resultados foram interessantes.
O estudo que chamou atenção para a linguagem
Um dos ensaios clínicos mais conhecidos foi publicado por Frye e colaboradores.
Foram estudadas 48 crianças com TEA e comprometimento de linguagem. Elas receberam durante 12 semanas ácido folínico em dose de 2 mg/kg/dia, limitada a 50 mg/dia, ou placebo.
O grupo tratado apresentou melhora significativamente maior da comunicação verbal, com tamanho de efeito moderado a grande.
Um achado particularmente interessante foi observado entre crianças positivas para autoanticorpos contra o receptor de folato alfa: nesse grupo, o tamanho do efeito foi ainda maior.
O estudo também encontrou diferenças favoráveis em alguns desfechos comportamentais e adaptativos.
Leia o estudo de Frye et al. no PubMed.
É importante, entretanto, interpretar esses resultados com cautela. A Child Neurology Society posteriormente chamou atenção para limitações e preocupações relacionadas à qualidade de parte da literatura disponível sobre leucovorina e TEA.
Outros ensaios também encontraram sinais positivos
O estudo francês EFFET avaliou 19 crianças em um ensaio randomizado e controlado por placebo.
Nesse caso, foi utilizada uma dose menor: 5 mg de ácido folínico duas vezes ao dia durante 12 semanas.
Os pesquisadores encontraram resultados favoráveis em medidas do ADOS relacionadas aos sintomas avaliados, incluindo comunicação e interação social.
É um resultado interessante, porém estamos falando de apenas 19 participantes, o que limita bastante a força das conclusões.
Leia o estudo EFFET no PubMed.
Outro ensaio clínico avaliou 55 crianças e adolescentes utilizando ácido folínico associado à risperidona.
Houve diferenças favoráveis em alguns domínios do Aberrant Behavior Checklist, particularmente fala inadequada, comportamentos estereotipados e hiperatividade/não conformidade.
Entretanto, como o ácido folínico foi utilizado como tratamento adjuvante à risperidona, esse estudo responde a uma pergunta um pouco diferente daquela de utilizar leucovorina isoladamente.
Leia o estudo de Batebi et al. no PubMed.
Mais recentemente, outro estudo randomizado avaliou crianças com TEA utilizando altas doses de ácido folínico e encontrou resultados favoráveis em algumas medidas clínicas. Os pesquisadores também investigaram variantes genéticas relacionadas ao metabolismo do folato, reforçando uma hipótese particularmente interessante: talvez a resposta ao ácido folínico não seja igual para todas as pessoas com TEA.
Leia o estudo mais recente no PubMed.
E o importante estudo que acabou sendo retratado?
Em 2024, um ensaio clínico randomizado relativamente maior chamou bastante atenção ao relatar resultados positivos do ácido folínico em crianças com TEA.
Parecia uma confirmação importante dos estudos anteriores.
Mas houve um problema.
Após a publicação, surgiram questionamentos relacionados aos dados e às análises estatísticas. Posteriormente, uma reanálise não conseguiu reproduzir adequadamente os resultados apresentados e o periódico concluiu que não poderia mais manter confiança suficiente nos resultados e conclusões publicados.
Em janeiro de 2026, o artigo foi formalmente retratado.
Na ciência, uma retratação não significa necessariamente fraude. Erros metodológicos, problemas nos dados ou impossibilidade de reproduzir análises podem ser suficientes para que uma revista conclua que um artigo não deve permanecer na literatura científica.
Nesse caso, a retirada foi particularmente relevante porque o estudo representava uma parcela importante da evidência favorável disponível.
Veja a nota oficial de retratação no PubMed.
Então não existe evidência?
Não é exatamente isso.
Existem sinais de benefício em pequenos estudos randomizados, particularmente relacionados à linguagem, comunicação e alguns aspectos comportamentais.
Também existe uma hipótese biológica plausível envolvendo metabolismo do folato, transporte para o sistema nervoso central e receptor de folato alfa.
O problema é outro:
a qualidade e o tamanho do conjunto de evidências ainda não são suficientes para afirmar que a leucovorina seja um tratamento estabelecido para o TEA.
Além disso, provavelmente cometemos um erro quando tratamos o autismo como uma condição biologicamente homogênea.
O TEA é extremamente heterogêneo.
É possível que uma intervenção metabólica produza pouco ou nenhum benefício na maioria das crianças, mas seja relevante em um determinado subgrupo.
Descobrir se esse subgrupo existe — e como identificá-lo de maneira confiável — talvez seja uma das perguntas mais interessantes dessa linha de pesquisa.
E o teste dos anticorpos contra o receptor de folato?
Apesar dos resultados iniciais interessantes envolvendo FRAA, ainda existe controvérsia importante.
A Child Neurology Society ressalta que os testes atualmente disponíveis para autoanticorpos contra o receptor de folato alfa ainda não possuem validação suficiente para serem utilizados rotineiramente como biomarcadores capazes de definir tratamento.
Portanto, neste momento, não parece adequado transformar um FRAA positivo em uma espécie de “exame diagnóstico do autismo” ou em indicação automática para tratamento.
É uma área de pesquisa interessante, mas ainda em desenvolvimento.
O ácido folínico é seguro?
Um dos motivos pelos quais o ácido folínico desperta tanto interesse é que seu perfil de segurança observado nos estudos até o momento parece relativamente favorável.
Isso não significa ausência de efeitos adversos.
Entre os eventos relatados estão alterações gastrointestinais, irritabilidade, agitação, hiperatividade e alterações do sono. Reações de hipersensibilidade também são possíveis, embora incomuns.
Outro ponto relevante é que doses elevadas de folatos podem dificultar o reconhecimento das manifestações hematológicas de uma deficiência de vitamina B12.
Além disso, ainda temos relativamente pouca informação sobre o uso prolongado de doses farmacológicas de ácido folínico em grandes populações de crianças com TEA.
Portanto, um perfil aparentemente favorável de segurança não deve ser confundido com ausência de necessidade de acompanhamento médico.
O que dizem atualmente as sociedades médicas?
Esse talvez seja um dos pontos mais importantes para entender onde estamos atualmente.
American Academy of Pediatrics
A American Academy of Pediatrics (AAP) não recomenda atualmente o uso rotineiro de leucovorina para crianças autistas.
A entidade reconhece a existência de estudos preliminares sugerindo benefício em grupos selecionados, mas considera que ainda faltam estudos maiores e de melhor qualidade para estabelecer eficácia, segurança, dose ideal, duração do tratamento e quais pacientes poderiam se beneficiar.
Leia a orientação da American Academy of Pediatrics.
Child Neurology Society
A Child Neurology Society (CNS) também conclui que a leucovorina não deve ser considerada atualmente uma terapia padrão ou estabelecida para o autismo.
A sociedade chama atenção para estudos pequenos, heterogeneidade metodológica e problemas identificados em parte da literatura.
Ao mesmo tempo, existe uma recomendação particularmente útil para a prática clínica: quando uma intervenção desse tipo é considerada individualmente, devem ser discutidas claramente com a família as incertezas existentes e estabelecidos previamente parâmetros objetivos para determinar se realmente houve benefício, além do acompanhamento de possíveis efeitos adversos.
Leia o posicionamento da Child Neurology Society.
American College of Medical Toxicology
Em agosto de 2026, o American College of Medical Toxicology (ACMT) também publicou posicionamento sobre o assunto.
A conclusão foi semelhante: a evidência disponível atualmente não sustenta o uso rotineiro de leucovorina para o TEA.
Leia o posicionamento do ACMT no PubMed.
Talvez a pergunta esteja errada
Talvez a pergunta não devesse ser simplesmente:
“Ácido folínico funciona para autismo?”
O TEA é heterogêneo demais para que essa seja necessariamente a melhor pergunta.
Existe um subgrupo de pessoas com TEA e alterações específicas do metabolismo ou transporte cerebral do folato que pode se beneficiar do ácido folínico?
Essa talvez seja uma pergunta muito mais interessante.
Os primeiros estudos sugerem que essa possibilidade merece investigação.
Ainda não sabemos identificar esse grupo com segurança. Também não sabemos qual seria a dose ideal, quanto tempo o tratamento deveria durar ou quais crianças teriam maior probabilidade de responder.
É justamente para responder essas perguntas que precisamos de ensaios clínicos maiores, multicêntricos, pré-registrados e metodologicamente rigorosos.
Minha visão sobre o assunto
O ácido folínico é um ótimo exemplo de como devemos encarar novas possibilidades terapêuticas no autismo.
Nem com entusiasmo excessivo, nem com rejeição automática.
Existe uma base biológica interessante. Existem pequenos ensaios clínicos com sinais positivos. O perfil de segurança observado até agora parece relativamente favorável.
Por outro lado, a evidência ainda é insuficiente para transformar esses resultados em uma recomendação universal.
Na prática clínica, quando uma intervenção como essa é considerada individualmente, especialmente em pacientes com comprometimento importante da comunicação, considero fundamental estabelecer antes do tratamento aquilo que queremos observar.
- A criança passou a utilizar mais palavras?
- Melhorou a comunicação funcional?
- Passou a compreender melhor comandos?
- Aumentou a iniciativa comunicativa?
- Houve mudança objetiva percebida também pelos terapeutas ou pela escola?
Ou simplesmente queremos muito acreditar que houve melhora?
Essa distinção é fundamental.
Crianças se desenvolvem. Terapias acontecem simultaneamente. Comportamentos oscilam. Expectativas dos familiares e dos próprios profissionais podem influenciar nossa percepção.
Por isso, quanto mais incerta é a eficácia de uma intervenção, mais objetiva deveria ser nossa maneira de avaliar sua resposta.
Conclusão
O ácido folínico ainda não pode ser considerado um tratamento estabelecido para o Transtorno do Espectro Autista.
Mas também seria precipitado concluir que essa linha de pesquisa não possui interesse.
O papel fundamental do folato no desenvolvimento e funcionamento do sistema nervoso, a existência de doenças neurológicas relacionadas ao transporte cerebral de folato e os sinais positivos encontrados em alguns pequenos ensaios clínicos tornam essa uma hipótese biologicamente interessante.
A ciência ainda precisa responder à pergunta mais importante:
quem, se alguém, realmente se beneficia?
Até lá, o mais adequado é manter uma postura aberta às novas evidências, mas sem transformar resultados preliminares em certezas que a ciência ainda não possui.
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Referências
- Frye RE et al. Folinic acid improves verbal communication in children with autism and language impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Molecular Psychiatry. PubMed.
- Guéant JL et al. Folinic acid improves the score of Autism in the EFFET placebo-controlled randomized trial. Biochimie. 2020. PubMed.
- Batebi N et al. Folinic Acid as Adjunctive Therapy in Treatment of Inappropriate Speech in Children with Autism: A Double-Blind and Placebo-Controlled Randomized Trial. PubMed.
- Safety and Efficacy of High-Dose Folinic Acid in Children with Autism: The Impact of Folate Metabolism Gene Polymorphisms. PubMed.
- Panda PK et al. Retraction Note: Efficacy of oral folinic acid supplementation in children with autism spectrum disorder: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. European Journal of Pediatrics. 2026. PubMed.
- American Academy of Pediatrics. Use of Leucovorin in Autistic Pediatric Patients. AAP.
- Child Neurology Society. CNS Position Statement on Leucovorin Use in Autism and Related Disorders. CNS.
- American College of Medical Toxicology. Current Evidence Does Not Support Routine Use of Leucovorin for Autism Spectrum Disorder. 2026. PubMed.
Este texto possui finalidade exclusivamente informativa e não substitui avaliação médica individualizada. Medicamentos e suplementos em doses farmacológicas devem ser utilizados sob orientação profissional.
